スケールアップ・ダウン検討、失敗例／解決(対処)法と実験計画法による効率的なデータ収集≪効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方≫【オンデマンド配信】

スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法

 ​​実際に経験した事例（失敗例）を参考に、、、「各開発段階で行う実験の注意点」、「実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点」をどのように対処、解決したか？解説するまた、そこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する

日時

2023年11月29日（水）  まで申込受付中　　／視聴時間：4時間59分【収録日：2023年4月24日】視聴期間：主催者でお申込み受付後、10営業日（期間中は何度でも視聴可）

セミナー講師

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受講について

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配布資料

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セミナー趣旨

セミナープログラム

１．医薬品（原薬）の開発とスケールアップ（基本的な考え方）２．スケールとスケールアップの相違点　　・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法３．合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点（ICH M7、化審法、その他）４．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策５．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策【1】開発初期（実験室～20Lスケール）の事例●転位反応：　１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。　（反応機構の理解）●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：　1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。　（中間体の安定性）●カラム分離工程の回避：　前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。　　（結晶性誘導体）●ピリジン・無水硫酸錯体（硫酸エステル化剤）の合成：　吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。　（目的物の物性の理解）●ペントキシフィリン中間体の製法検討：　文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。　（反応の理解）●抗生物質の側鎖の製造：　新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。　（安定性は変えられない）●五塩化リンによるクロル化プロセス：　溶媒を変更したら反応が進まなくなった。　（結晶多形の影響？）●アルキルホルムイミデート類の合成：　青酸ガスを使用しなければならない。　（反応の理解）●エステルの選択（アミノチアゾール誘導体）：　メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点（物性）を確認、合理的な合成法に至った。●その他【2】パイロット試作（100～500Lスケール）での事例●ジクロルアセトニトリルの製造：　設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。　（反応の理解）●アミノチアジアゾール誘導体の製造：　設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。　（反応後の安定性確認）●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：　スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。　（中間体の物性は変えられない）●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：　再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。　（必ず原因がある）●臭素化プロセスのスケールアップ：　パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。　対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。●撹拌速度の影響：　アセトン／炭酸カリウム系でのアルキル化反応。　（不均一反応の考え方）●結晶多形の同等性：外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。　（規格設定の重要性）●その他【3】パイロットから商用生産（2000Lスケール以上）での事例●微量の添加剤の影響：　2工程先の抽出・分液工程で問題（エマルジョン）発生。　（微量の添加剤の影響、原料のロット管理）●Phase III試験後の製法変更：　爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。　（反応の仕組みの理解）●目標規格の原料が手に入らない：　商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。　（原料調査の重要性）●設備変更して反応の本来の姿がわかった：　パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。　（原料中の強熱残分の影響）●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：　パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。　（安定型と準安定型）●キャンペーン生産：　スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。　（種晶の影響）●溶媒回収できる条件でプロセスを設計：　溶媒回収しないと採算が合わなくなった。　（発想の転換）●残留溶媒の規格：　商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。　（溶媒和物）●出発原料の製法に伴う問題　（製法に伴う異性体混入の可能性）【4】商用生産開始後の事例（数千Lスケール）●収量低下の逸脱：　原料の溶解時間の影響　（原料と溶媒の相互作用）●技術移転：　季節の影響まで考えていなかった。　（湿度の影響）●原料の純度をアップ：　高純度の原料に切り替えた途端に逸脱　（不純物除去の仕組み）●乾燥時間の管理：　順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。　（水和物の考え方）【5】最終精製工程のスケールアップと注意点●精製溶媒の選択の重要性　・溶解、晶析プロセスで異性化　・歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス）　・乾燥工程への影響（水和物副生の影響）　・難溶性原薬、中間体の精製　・貧溶媒を加えて晶析　・精製工程で水を使用する場合　・原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生！　●空気（酸素、水分）の影響　・溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生　・固液分離～乾燥過程で結晶形が変化　・微量に副生した溶媒和物の影響）●環境の影響　・遠心分離機の脱水袋、　・異物混入の瞬間　・フィルターの材質●包材（一次包材、二次包材）の影響　・包材中の微量の添加物の影響（オキソン酸カリウム）　・包材の品質（結束帯の例）●粉砕機器の管理　・洗浄手順（SOP）の書き方●その他６．まとめ実験計画法による効率的なデータ収集　　(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方　　(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法（事例を参考に）　　　　・事例1：プロセスの短縮／　７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮　　　　・事例2：過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）　　　　・事例3：結晶多形のスクリーニング