ICH M7に則った変異原性・ニトロソアミン類不純物の評価・管理／許容摂取量設定と当局対応

セミナープログラム

第1部（12:45～15:15）
『ICHM7ガイドラインに則ったエキスパートジャッジを含めた
変異原性評価及びニトロソアミン類不純物のリスク評価と管理に関する最新動向と当局の考え方』

　ICH M7ガイドラインで求められる不純物の変異原性評価ではQSAR評価に加えてエキスパートジャッジが可能だが、エキスパートの経験や知識に大きく依存する。本講演ではモデル化合物を用いたエキスパートジャッジの事例並びにリードアクロス手法で考慮すべき点を解説する。また、ICHM7（R2）ガイドラインがStep4に到達していれば、その内容と背景についても解説をする。
　サルタン系医薬品へのニトロソアミン不純物の混入に端を発した医薬品の一斉点検が2021年10月に国内でも通知され、リスク評価に関するQ＆Aが2022年12月22日に発出された。欧米でもニトロソアミン不純物の対応が進行中で、規制と業界の対話が行われているのでその内容を紹介する。本通知の対応は2023年4月で完了していると思われるが、開発品目についても引き続きリスク評価が必要と考えられるので、この点についても期待される対応を紹介する。

[得られる知識]
・エキスパートジャッジのやり方は評価者の経験や知識に大きく依存しており、その詳細は文献等でも報告事例は少ない。今回の講演ではいくつかの化合物について評価事例を示すことで、エキスパートジャッジで考慮すべきポイントについて受講者の知識蓄積が期待される。また、エキスパートジャッジで汎用するリードアクロス手法の考え方についても解説する。
・ニトロソアミン不純物の国内通知が2021年10月8日に発出され、国内でも対応が求められた。2023年4月8日までにリスク評価結果を提出済と思われる。ニトロソアミン類についても、その変異原性メカニズムを考慮したエキスパートの評価が大切で、考慮すべき点を紹介し、可能であれば事例を紹介する。
・欧米では規制当局と業界の間で評価・管理方法について対話が繰り返されている。その内容を紹介することで、国内対応の一助になることが期待される。

１．不純物の遺伝毒性評価フロー
　　1.1 文献調査
　　1.2 QSAR評価
　　1.3 結果解釈
　　1.4 クラス分類
　　1.5 クラス3化合物の対応（管理）方法

２．Expert Judgmentの活用
　　2.1 Overview
　　2.2 リードアクロス手法について
　　2.3 事例紹介

３．ICH M7ガイドラインQ&A及びAddendum
　　3.1 背景、現状及び今後の予定
　　3.2 Q&Aについて
　　3.3 Addendum化合物について

４．ニトロソアミン類不純物をめぐる2022年の動向
　　4.1 背景
　　4.2 国内通知
　　4.3 海外での動向
　　4.4 Ames試験の課題と結果受け入れ可否について
　　4.5 臨床開発品目対応について

□質疑応答□

第2部（15:30～17:30）
『ニトロソアミン不純物の許容摂取量設定とリードアクロスによる評価の実際』

　近年、医薬品の合成過程におけるニトロソアミン類による汚染が問題となっています。本邦や欧米の規制当局により許容摂取量が設定されていないニトロソアミン類については、類似物質からのリードアクロスによる許容値の設定と管理が求められますが、構造類似性の考え方やPoDの選択について、明確なルールはないのが現状です。
　本講演では、許容摂取量AIの設定方法について基本的な手順を解説するとともに、発がん性情報を持たないニトロソアミン類のリードアクロスによる許容値設定について、考慮すべき点や事例についてご紹介します。

[得られる知識]
・許容摂取量AIの算出法
・TD50やBMDL10の算出方法
・毒性の閾値に関する情報
・各国におけるニトロソアミン評価の最新動向
・リードアクロスによるAI設定方法

１．発がん性物質の許容摂取量AIについて
　　・許容摂取量AI(Acceptable Intake)とは
　　・毒性の閾値と評価手法
　　・AIの設定手順
　　・TD50やBMDL10の算出方法
　　・一生涯より短い期間 (LTL) のばく露に関する許容摂取量の設定

２．許容値設定の無いニトロソアミン類のリードアクロスによるAI設定検討
　　・リードアクロス(RA)とは
　　・ニトロソアミンの反応性
　　・医薬品への混入と各国の評価
　　・ニトロソアミンの評価に関する各国のガイダンス
　　・ニトロソアミンのRA事例紹介

□質疑応答□

セミナー講師

第1部（12:45～15:15）
『ICHM7ガイドラインに則ったエキスパートジャッジを含めた変異原性評価及びニトロソアミン類不純物のリスク評価と管理に関する最新動向と当局の考え方』

武田薬品工業(株) リサーチ 薬剤安全性研究所
アソシエートサイエンティフィックフェロー　医学博士　橋本 清弘 氏
[主な研究・業務]
遺伝毒性試験関連業務、ICHM7に則った不純物の遺伝毒性評価、医薬品の共有施設における交差汚染防止を目的とした許容値設定、労働者安全衛生のための毒性試験・評価
[業界での関連活動]
日本製薬協（JPMA）TF-2リーダー
ICHM7（R2）EWGメンバー（JPMA）
日本毒性学会基礎講習会小委員会 委員長
IWGT（International Workinggroup of Genotoxicity Testing）SCメンバー
日本環境変異原学会 理事

第2部（15:30～17:30）
『ニトロソアミン不純物の許容摂取量設定とリードアクロスによる評価の実際』

(一財)化学物質評価研究機構 安全性評価技術研究所 評価事業部
主任　日本毒性学会認定トキシコロジスト　林 多恵 氏
[主な研究・業務]
有害性評価及び許容値設定、In silicoによる毒性評価、リードアクロスによる毒性評価

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